داپاگلیفلوزین + متفورمین چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف

این دارو ترکیبی از دو کلاس دارویی متفاوت است: داپاگلیفلوزین (مهارکننده SGLT2) و متفورمین (بی‌گوانید). این دو دارو با مکانیسم‌های مکمل، اثربخشی بالایی در کنترل قند خون دارند. استفاده از فرم ترکیبی این دو دارو، علاوه بر کاهش تعداد قرص‌های مصرفی بیمار (که منجر به پذیرش بهتر درمان می‌شود)، دو مکانیسم پاتوفیزیولوژیک اصلی دیابت را هدف قرار می‌دهد: کاهش مقاومت به انسولین و کاهش تولید کبدی گلوکز توسط متفورمین، و دفع گلوکز از طریق ادرار مستقل از انسولین توسط داپاگلیفلوزین.

موارد مصرف تایید شده
بر اساس تاییدیه‌های سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) و آژانس دارویی اروپا (EMA)، اندیکاسیون رسمی این داروی ترکیبی به شرح زیر است:

۱. مدیریت دیابت نوع ۲ در بزرگسالان

• این دارو به عنوان درمان کمکی در کنار رژیم غذایی و ورزش برای بهبود کنترل قند خون در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع ۲ تایید شده است.
• توضیح کاربردی برای پزشک: این ترکیب معمولاً به عنوان خط اول درمان استفاده نمی‌شود (مگر در موارد خاص با هموگلوبین ای‌وان‌سی بسیار بالا). جایگاه اصلی آن در بیمارانی است که:
• با دوز حداکثر قابل تحمل متفورمین به تنهایی کنترل نشده‌اند.
• هم‌اکنون به صورت جداگانه داپاگلیفلوزین و متفورمین را مصرف می‌کنند و نیاز به سهولت در رژیم دارویی دارند.
• در بیمارانی که هموگلوبین ای‌وان‌سی اولیه آن‌ها بیش از ۱.۵ تا ۲ درصد بالاتر از هدف درمانی است، شروع درمان ترکیبی (شامل این دارو) می‌تواند گزینه‌ای منطقی برای کاهش سریع‌تر سمیت گلوکز باشد.

۲. کاهش خطر بستری ناشی از نارسایی قلبی (در بیماران دیابتی)

• اگرچه داپاگلیفلوزین به تنهایی برای نارسایی قلبی (حتی بدون دیابت) تایید شده است، اما برچسب داروی ترکیبی (داپاگلیفلوزین + متفورمین) به طور خاص بر کاربرد آن در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ که دارای بیماری قلبی-عروقی تثبیت شده یا فاکتورهای خطر متعدد قلبی-عروقی هستند، تاکید دارد.
• توضیح کاربردی برای پزشک: در بیماران دیابتی که سابقه نارسایی قلبی با کسر جهشی کاهش یافته (HFrEF) یا حفظ شده (HFpEF) دارند، جزو داپاگلیفلوزین موجود در این ترکیب، نقش حیاتی در کاهش بار حجمی قلب، کاهش پیش‌بار و پس‌بار و بهبود متابولیسم میوکارد ایفا می‌کند. تجویز این ترکیب در بیماران دیابتی پرخطر، استراتژی پیشگیرانه برای جلوگیری از بستری شدن در بیمارستان است.

۳. کند کردن پیشرفت بیماری مزمن کلیه (در بستر دیابت)

• مشابه مورد قلبی، جزء داپاگلیفلوزین دارای اثرات محافظت کلیوی است.
• توضیح کاربردی برای پزشک: در بیماران دیابتی که دارای نفروپاتی دیابتی هستند (با وجود آلبومینوری یا کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی)، این ترکیب می‌تواند فشار داخل گلومرولی را کاهش داده و پیشرفت بیماری به سمت نارسایی نهایی کلیه (ESRD) را به تاخیر بیندازد.
• نکته مهم: در تجویز این ترکیب، محدودیت مصرف متفورمین بر اساس عملکرد کلیه (eGFR) باید مد نظر باشد. اگر eGFR کمتر از ۳۰ میلی‌لیتر در دقیقه باشد، مصرف این ترکیب به دلیل وجود متفورمین و خطر اسیدوز لاکتیک ممنوع است، حتی اگر داپاگلیفلوزین تا حدودی قابل تحمل باشد.

موارد مصرف خارج از برچسب
استفاده‌های زیر در برخی مطالعات و کارآزمایی‌های بالینی مورد بررسی قرار گرفته‌اند اما هنوز جزو اندیکاسیون‌های رسمی درج شده در برچسب داروی ترکیبی نیستند و تجویز آن‌ها نیازمند قضاوت بالینی دقیق پزشک است:

۱. سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (PCOS)

• متفورمین سال‌هاست که به عنوان درمان خارج از برچسب برای القای تخمک‌گذاری و مدیریت متابولیک در PCOS استفاده می‌شود.
• استدلال بالینی: افزودن داپاگلیفلوزین می‌تواند به کاهش وزن بیشتر، بهبود پروفایل متابولیک، کاهش فشار خون و کنترل بهتر قند خون در زنان مبتلا به PCOS که چاق هستند یا عدم تحمل گلوکز دارند، کمک کند. مطالعات اولیه نشان داده‌اند که ترکیب SGLT2 با متفورمین ممکن است در کاهش بافت چربی احشایی و بهبود شاخص‌های آندروژنیک موثرتر از متفورمین به تنهایی باشد.

۲. بیماری کبد چرب غیرالکلی (NAFLD/MASLD)

• این بیماری شیوع بالایی در افراد دیابتی دارد.
• استدلال بالینی: هر دو جزء دارو اثرات مثبتی بر کبد دارند. متفورمین حساسیت به انسولین را بهبود می‌بخشد و داپاگلیفلوزین با کاهش چربی احشایی و کاهش بار گلوکز، آنزیم‌های کبدی و میزان چربی کبد را کاهش می‌دهد. این ترکیب در بیماران دیابتی که همزمان کبد چرب دارند، انتخابی هوشمندانه است، حتی اگر به طور رسمی برای کبد چرب اندیکاسیون نداشته باشد.

۳. دیابت نوع ۱ (با احتیاط بسیار شدید و نظارت فوق‌تخصصی)

• استفاده از مهارکننده‌های SGLT2 در دیابت نوع ۱ بحث‌برانگیز است.
• استدلال بالینی: این ترکیب می‌تواند نوسانات قند خون را کاهش داده و نیاز به دوز انسولین را کم کند. با این حال، خطر کتواسیدوز دیابتی با قند خون نرمال (Euglycemic DKA) در این بیماران بسیار بالاست. سازمان‌های رگولاتوری بزرگ (مانند FDA) این کاربرد را تایید نکرده‌اند و استفاده از آن تنها در پروتکل‌های تحقیقاتی یا توسط فوق‌تخصص‌های غدد در شرایط بسیار کنترل شده و با آموزش دقیق به بیمار جهت پایش کتون خون انجام می‌شود.

۴. پیش‌دیابت (Prediabetes) و سندرم متابولیک

• استفاده جهت پیشگیری از بروز دیابت.
• استدلال بالینی: هرچند اصلاح سبک زندگی خط اول است و متفورمین تنها داروی توصیه شده در گایدلاین‌ها برای پیش‌دیابت است، اما ترکیب آن با داپاگلیفلوزین در افراد با چاقی شدید و سندرم متابولیک مقاوم، می‌تواند به کاهش وزن موثرتر و بهبود پارامترهای قلبی-متابولیک کمک کند.

مکانیسم اثر

این داروی ترکیبی با بهره‌گیری از دو مکانیسم اثر متفاوت و مکمل، همزمان سه نقص اصلی در پاتوفیزیولوژی دیابت نوع ۲ را هدف قرار می‌دهد: اختلال در ترشح انسولین (به‌صورت غیرمستقیم با کاهش سمیت گلوکز)، افزایش تولید کبدی گلوکز و کاهش برداشت گلوکز در بافت‌های محیطی. ترکیب این دو دارو اثرات هم‌افزایی (سینرژیک) در کاهش هموگلوبین ای‌وان‌سی ایجاد می‌کند.

۱. جزء داپاگلیفلوزین (مهارکننده انتخابی SGLT2)

• داپاگلیفلوزین یک مهارکننده بسیار قوی، انتخابی و بازگشت‌پذیر برای هم‌انتقال‌دهنده سدیم-گلوکز نوع ۲ (SGLT2) است.
• محل اثر: توبول‌های پروگزیمال کلیه.
• عملکرد فیزیولوژیک: در حالت طبیعی، پروتئین‌های SGLT2 مسئول بازجذب حدود ۹۰ درصد گلوکز فیلتر شده از ادرار به داخل جریان خون هستند.
• مکانیسم دارویی: داپاگلیفلوزین با مهار این ناقل‌ها، بازجذب گلوکز را متوقف کرده و آستانه کلیوی دفع گلوکز را کاهش می‌دهد. این امر منجر به دفع مقادیر قابل توجهی گلوکز از طریق ادرار (گلیکوزوری) می‌شود.
• نکته بالینی: این مکانیسم کاملاً مستقل از انسولین است. بنابراین، خطر افت قند خون (هیپوگلیسمی) در آن بسیار پایین است و حتی در بیمارانی که ذخیره سلول بتای پانکراس آن‌ها کاهش یافته، موثر است. همچنین دفع گلوکز منجر به دفع کالری و کاهش وزن می‌شود. اثر دیورتیک اسموتیک خفیف آن نیز به کاهش فشار خون سیستولیک کمک می‌کند.

۲. جزء متفورمین (بی‌گوانید)

• متفورمین یک عامل ضد هیپرگلیسمی است که حساسیت به انسولین را بهبود می‌بخشد.
• محل اثر: عمدتاً کبد و بافت‌های محیطی (عضله و چربی).
• مکانیسم سلولی: مکانیسم دقیق مولکولی احتمالاً از طریق فعال‌سازی پروتئین کیناز فعال‌شده با آدنوزین مونو فسفات (AMPK) است.

عملکرد دارویی:

• کبد: کاهش تولید گلوکز کبدی (گلوکونئوژنز و گلیکوژنولیز) که اصلی‌ترین مکانیسم اثر آن است.
• عضله: افزایش حساسیت به انسولین و بهبود برداشت و مصرف محیطی گلوکز.
• روده: کاهش جذب روده‌ای گلوکز.

فارماکوکینتیک

شناخت فارماکوکینتیک این داروی ترکیبی برای مدیریت دوزینگ در بیماران با نارسایی کلیوی و درک تداخلات دارویی ضروری است. مطالعات هم‌ارزی زیستی (Bioequivalence) نشان داده‌اند که مصرف قرص ترکیبی با مصرف جداگانه دو قرص متفورمین و داپاگلیفلوزین برابری می‌کند.

جذب

داپاگلیفلوزین:

• پس از مصرف خوراکی به سرعت جذب می‌شود. حداکثر غلظت پلاسمایی معمولاً طی ۲ ساعت پس از مصرف در حالت ناشتا ایجاد می‌شود.
• فراهمی زیستی مطلق آن حدود ۷۸ درصد است.
• اثر غذا: مصرف غذای پرچرب حداکثر غلظت پلاسمایی را تا ۵۰ درصد کاهش داده و زمان رسیدن به اوج غلظت را حدود ۱ ساعت به تاخیر می‌اندازد، اما میزان کلی جذب (AUC) را تغییر نمی‌دهد. بنابراین، می‌توان آن را با یا بدون غذا مصرف کرد.

متفورمین:

• فراهمی زیستی مطلق در دوز ۵۰۰ میلی‌گرم حدود ۵۰ تا ۶۰ درصد است. جذب متفورمین با افزایش دوز به صورت غیرخطی کاهش می‌یابد (اشباع مکانیسم جذب).
• اثر غذا: غذا میزان جذب را کاهش داده و آن را به تاخیر می‌اندازد. با این حال، برای کاهش عوارض گوارشی، همواره توصیه می‌شود این دارو همراه غذا مصرف شود.

توزیع

داپاگلیفلوزین:

• اتصال پروتئینی بالایی دارد (حدود ۹۱ درصد).
• توزیع بافتی گسترده‌ای دارد اما از سد خونی-مغزی به میزان کمی عبور می‌کند.
• نکته بالینی: در بیماران با نارسایی کلیوی یا کبدی، تغییر معناداری در اتصال پروتئینی ایجاد نمی‌شود.

متفورمین:

• برخلاف داپاگلیفلوزین، اتصال پروتئینی پلاسمایی آن ناچیز است.
• حجم توزیع ظاهری آن بالاست و تمایل دارد در گلبول‌های قرمز خون تجمع یابد (با نیمه‌عمر طولانی‌تر نسبت به پلاسما).

متابولیسم 
داپاگلیفلوزین:

• متابولیسم اصلی آن از طریق آنزیم UGT1A9 و مسیر گلوکورونیداسیون است که منجر به تولید یک متابولیت غیرفعال (3-O-glucuronide) می‌شود.
• متابولیسم اکسیداتیو (توسط سیتوکروم P450) نقش بسیار جزئی در دفع این دارو دارد.
• نکته بالینی: این ویژگی باعث می‌شود تداخلات دارویی بر پایه سیتوکروم P450 در جزء داپاگلیفلوزین بسیار نادر باشد.

متفورمین:

• این دارو در کبد متابولیزه نمی‌شود و به‌صورت تغییرنیافته در بدن باقی می‌ماند تا دفع شود.
• عدم متابولیسم کبدی متفورمین، آن را مستعد تجمع در صورت نارسایی ارگان‌های دفعی (کلیه) می‌کند.

دفع

داپاگلیفلوزین:

• دفع عمدتاً از طریق کلیه (۷۵ درصد) و مدفوع (۲۱ درصد) انجام می‌شود. در ادرار، کمتر از ۲ درصد دارو به صورت تغییرنیافته دفع می‌شود و مابقی متابولیت‌ها هستند.
• نیمه‌عمر پلاسمایی نهایی حدود ۱۲.۹ ساعت است که دوزینگ یک بار در روز را توجیه می‌کند.

متفورمین:

• دفع تقریباً کامل (۹۰ درصد) از طریق کلیه و به واسطه ترشح فعال توبولی انجام می‌شود.
• نیمه‌عمر دفعی پلاسما حدود ۶.۲ ساعت است، اما نیمه‌عمر دفعی از خون (به دلیل تجمع در گلبول قرمز) طولانی‌تر و حدود ۱۷.۶ ساعت است.

هشدار بالینی مهم: در نارسایی کلیوی، کلیرنس متفورمین به شدت کاهش می‌یابد و متناسب با کلیرنس کراتینین افت می‌کند. این امر ریسک تجمع دارو و اسیدوز لاکتیک را ایجاد می‌کند.

منع مصرف

شناخت دقیق موارد منع مصرف این داروی ترکیبی بسیار حائز اهمیت است، زیرا وجود دو ماده موثره متفاوت (یک مهارکننده SGLT2 و یک بیگوانید) طیف موارد منع مصرف را گسترده‌تر می‌کند. پزشک معالج باید پیش از شروع درمان، وضعیت کلیوی، متابولیک و شرایط فیزیولوژیک بیمار را به دقت ارزیابی کند.
۱. موارد منع مصرف در بیماری‌ها و شرایط بالینی
تجویز این دارو در شرایط زیر ممنوع است یا نیاز به قطع فوری دارد:

نارسایی شدید کلیوی (مهم‌ترین منع مصرف بالینی):

• شروع یا ادامه درمان در بیمارانی که نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) آن‌ها کمتر از ۳۰ میلی‌لیتر در دقیقه است، مطلقاً ممنوع می‌باشد.
• دلیل بالینی: در این سطح از عملکرد کلیه، جزء متفورمین به شدت در بدن تجمع می‌یابد و ریسک کشنده اسیدوز لاکتیک را ایجاد می‌کند. همزمان، جزء داپاگلیفلوزین نیز در این سطح فیلتراسیون عملاً بی‌اثر است (زیرا مکانیسم آن وابسته به فیلتراسیون گلوکز است).
• بیماران دیالیزی: استفاده از این دارو در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) یا بیمارانی که تحت همودیالیز هستند، ممنوع است.

اسیدوز متابولیک حاد یا مزمن:

• هرگونه شرایط اسیدوز متابولیک، شامل کتواسیدوز دیابتی (با یا بدون کما) و اسیدوز لاکتیک، منع مصرف مطلق این دارو است.
• نکته حیاتی برای پزشک: کتواسیدوز در مصرف‌کنندگان داپاگلیفلوزین می‌تواند به صورت "کتواسیدوز با قند خون نرمال" تظاهر کند (قند خون کمتر از ۲۵۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر). بنابراین در صورت وجود علائم بالینی اسیدوز (تهوع، استفراغ، درد شکم، تنفس تند)، حتی اگر قند خون بالا نباشد، دارو باید قطع و سطح کتون خون چک شود.

حساسیت مفرط :

• سابقه واکنش‌های ازدیاد حساسیت جدی (مانند آنافیلاکسی یا آنژیوادم) به داپاگلیفلوزین، متفورمین یا هر یک از اجزای جانبی فرمولاسیون.

نارسایی کبدی شدید:

• استفاده از متفورمین در بیماران با اختلال عملکرد کبدی ریسک اسیدوز لاکتیک را بالا می‌برد، زیرا توانایی کبد برای پاکسازی لاکتات کاهش یافته است. بنابراین تجویز این ترکیب در نارسایی کبدی توصیه نمی‌شود.

شرایط هیپوکسیک حاد (منع مصرف موقت):

• هر شرایطی که منجر به هیپوکسی بافتی یا نارسایی حاد گردش خون شود (مانند نارسایی حاد قلبی جبران‌نشده، سکته قلبی اخیر، شوک یا سپسیس شدید) می‌تواند منجر به تجمع لاکتات شود. در این شرایط دارو باید بلافاصله قطع شود.

۲. موارد منع مصرف و ملاحظات در بارداری و شیردهی
مدیریت دیابت در این دوران حساس نیازمند تغییر استراتژی درمانی است و داروهای خوراکی معمولاً جای خود را به انسولین می‌دهند.

دوران بارداری

استفاده از ترکیب داپاگلیفلوزین و متفورمین در دوران بارداری، به‌ویژه در سه ماهه دوم و سوم، توصیه نمی‌شود.

• خطر جزء داپاگلیفلوزین: مطالعات حیوانی نشان داده‌اند که داپاگلیفلوزین می‌تواند تکامل و بلوغ کلیه‌های جنین را مختل کند. از آنجا که کلیه انسان در سه ماهه دوم و سوم تکامل می‌یابد، مصرف این دارو ریسک آسیب‌های بازگشت‌ناپذیر کلیوی در جنین را به همراه دارد.
• خطر جزء متفورمین: اگرچه متفورمین گاهی در بارداری استفاده می‌شود، اما ترکیب آن با یک داروی پرخطر برای جنین (SGLT2)، کل فرآورده را نامناسب می‌سازد.
• اقدام بالینی: به محض تشخیص بارداری، این دارو باید قطع شده و رژیم درمانی به انسولین تغییر یابد.

دوران شیردهی

• این دارو در دوران شیردهی منع مصرف دارد.
• دلیل فارماکولوژیک: مطالعات نشان می‌دهند داپاگلیفلوزین در شیر ترشح می‌شود. از آنجا که کلیه‌های نوزاد تا ۲ سالگی در حال بلوغ نهایی هستند، مواجهه با این دارو از طریق شیر مادر می‌تواند منجر به آسیب توبول‌های کلیوی نوزاد شود. همچنین متفورمین نیز در شیر ترشح می‌شود.
• توصیه به پزشک: باید به مادر توصیه شود که یا شیردهی را قطع کند یا دارو را. با توجه به اهمیت شیر مادر و وجود جایگزین‌های ایمن‌تر (مانند انسولین)، معمولاً قطع دارو و جایگزینی آن توصیه می‌شود.

۳. موارد منع مصرف در کودکان و نوجوانان
ایمنی و اثربخشی داروی ترکیبی داپاگلیفلوزین و متفورمین در بیماران زیر ۱۸ سال به طور کامل اثبات نشده است.

• وضعیت تاییدیه: اگرچه اخیراً داپاگلیفلوزین (به تنهایی) برای کودکان بالای ۱۰ سال مبتلا به دیابت نوع ۲ تایید شده است و متفورمین نیز در این گروه سنی مجاز است، اما قرص ترکیبی با دوز ثابت هنوز به عنوان درمان استاندارد خط اول در کودکان شناخته نمی‌شود و ملاحظات خاص خود را دارد.
• نگرانی بالینی: تغییرات حجم و تعادل الکترولیت‌ها در کودکان و نوجوانان حساس‌تر است. تجویز این دارو در این گروه سنی باید تنها توسط فوق‌تخصص غدد کودکان و در شرایطی که منافع بر خطرات غالب باشد، صورت گیرد. در غیر این صورت، استفاده روتین در کودکان منع مصرف دارد یا توصیه نمی‌شود.

عوارض جانبی

عوارض گوارشی (عمدتا مربوط به جزء متفورمین)

این دسته از عوارض شایع‌ترین علت عدم تحمل دارو در هفته‌های ابتدایی درمان هستند و معمولا با دوز دارو در ارتباط می‌باشند.

• اسهال: این عارضه در ۱۰ درصد تا ۵۳ درصد بیماران مشاهده شده است. اسهال معمولا در شروع درمان رخ می‌دهد و در صورت مصرف دارو همراه با وعده غذایی کاهش می‌یابد.
• تهوع و استفراغ: شیوع این عوارض بین ۷ درصد تا ۲۵ درصد گزارش شده است.
• نفخ و ناراحتی شکمی: حدود ۱۲ درصد از مصرف‌کنندگان از تجمع گاز و دردهای شکمی شکایت دارند.
• طعم فلزی در دهان: این حس چشایی غیرطبیعی در حدود ۳ درصد بیماران گزارش شده است.

عوارض ادراری و تناسلی (عمدتا مربوط به جزء داپاگلیفلوزین)

به دلیل مکانیسم دفع گلوکز از طریق ادرار، محیط برای رشد میکروارگانیسم‌ها فراهم می‌شود.

• عفونت‌های قارچی واژن: در زنان، شیوع این عفونت‌ها بین ۶.۹ درصد تا ۸.۴ درصد است. این میزان در مقایسه با گروه دارونما که حدود ۱.۵ درصد بوده، افزایش معناداری را نشان می‌دهد.
• عفونت‌های قارچی در مردان: شیوع التهاب کلاهک آلت و عفونت‌های مشابه در مردان بین ۲.۷ درصد تا ۲.۸ درصد گزارش شده است.
• عفونت مجاری ادراری: این عارضه در ۴.۳ درصد تا ۵.۷ درصد بیماران مشاهده می‌شود. موارد شدید مانند پیلونفریت یا سپسیس ادراری کمتر از ۰.۱ درصد رخ می‌دهند.
• تکرر ادرار و پلی‌اوری: افزایش حجم ادرار و نیاز مکرر به دفع در حدود ۲.۹ درصد تا ۴.۴ درصد بیماران دیده می‌شود که ناشی از دیورز اسموتیک است.

عوارض متابولیک و سیستمیک

این عوارض می‌توانند بر کیفیت زندگی بیمار یا نتایج آزمایشگاهی تاثیر بگذارند.

• نازوفارنژیت (التهاب بینی و گلو): در مطالعات بالینی، این عارضه در ۵.۹ درصد تا ۶.۶ درصد از بیماران گزارش شده است.
• سردرد: شیوع سردرد در مصرف‌کنندگان این ترکیب حدود ۵ درصد برآورد می‌شود.
• کاهش حجم خون و دهیدراتاسیون: علائمی مانند سرگیجه وضعیتی و کاهش فشار خون در حدود ۱.۱ درصد بیماران رخ می‌دهد. این ریسک در سالمندان بالای ۶۵ سال به ۲.۵ درصد افزایش می‌یابد.
• تغییر در پروفایل چربی: افزایش خفیف در سطح کلسترول بد (LDL) در حدود ۲.۹ درصد بیماران مشاهده شده است.
• کاهش سطح ویتامین ب ۱۲: در مصرف طولانی‌مدت متفورمین، حدود ۷ درصد بیماران دچار کاهش سطح سرمی این ویتامین می‌شوند که تنها در بخش کوچکی منجر به کم‌خونی بالینی می‌گردد.

عوارض جدی با شیوع بسیار پایین (کمتر از ۱ درصد)

این موارد اگرچه نادر هستند، اما به دلیل اهمیت بالینی باید توسط پزشک پایش شوند.

• کتواسیدوز دیابتی: با شیوع تقریبی ۰.۱ درصد گزارش شده است. نکته مهم برای پزشک، احتمال وقوع آن در سطح قند خون نرمال است.
• اسیدوز لاکتیک: بسیار نادر است (حدود ۳ مورد در هر ۱۰۰ هزار بیمار-سال) اما نرخ مرگ‌ومیر بالایی دارد.
• فاشیت نکروزکننده ناحیه پرینه (گانگرن فورنیه): عارضه‌ای بسیار نادر اما جدی که نیاز به مداخله جراحی فوری دارد.
• آسیب حاد کلیوی: در موارد نادر و معمولا در زمینه دهیدراتاسیون یا مصرف همزمان داروهای ضد التهاب غیراستروئیدی رخ می‌دهد.

راهکار کاربردی برای پزشک

برای کاهش عوارض گوارشی، توصیه می‌شود درمان با دوزهای پایین متفورمین آغاز شده و به تدریج افزایش یابد. همچنین آموزش به بیمار در خصوص بهداشت فردی ناحیه تناسلی می‌تواند شیوع عفونت‌های قارچی را به شکل چشمگیری کاهش دهد.

تداخلات دارویی

مشخصات کلی تداخلات:

• سوبسترای MATE1
• سوبسترای MATE2-K
• سوبسترای OCT1
• سوبسترای OCT2
• مهارکننده OCT1
• عامل ضد دیابت
• اتصال به رزین/ پلیمر تعویض کاتیونی
• تشدید اسیدوز متابولیک
• سوبسترای glycoprotein/ABCB1(مینور)
• UGT1A9

تداخلات ماژور:

استیل سالیسیلیکوم اسیدوم، آلفا لیپوئیکوم اسیدوم، آسپرین(انواع)، فلورکینولون‌ها، بوپروپیون، کاپماتینیب، کلروکین، داسابوویر، دوفتیلید، دولوتگراویر انوکساسین، فکسینیدازول، فلومکوئین،هیدروکسی‌کلروکین، یوورسول، لانرئوتاید،لووکتوکونازول، اوکترئوتاید، اومبیتاسویر، پاریتاپرویر،پازیرئوتاید، پیوگلیتازون، سیتاگلیپتین، سدیم تیوکتات، تیوکتیک اسید، تافنوکوئین، واندتانیب

تداخلات متوسط:

آسبوتولول، استازولامید، گلیسیریزین، آتنولول، بنازپریل، بتاکسولول، بیستگراویر، بیزوپرولول، بیترملون، برینزولامید، کاپتوپریل، کارتلول، کارودیلول، سلیپرولول، جنسینگ،سایمتیدین،کولسولام، دی‌کلرفنامید، دیگوکسین، دی‌پتاسیم گلیسیریزات، دورزولامید، انالاپریل، انالاپریلات، اسمولول، اوکالیپتول، اوکالیپتوس، اگزناتاید، فدراتینیب، فنوگریک، فوزینوپریل، فورازولیدون، فوروزماید ، گلوکومنان، فرآورده‌های شیرین‌بیان، گلیسیریزیک اسید، گوانتیدین، گوارگام، جیمنما سیلوستر، هیدروکلروتیازید، اینداپامید، انسولین(انواع)، ایپرونیازید، ایساووکونازول، ایزوکربوکسازید، لابتالول، لووبونولول، لیکوریک، لینزولید، لیزینوپریل، متازولامید، متیلن‌بلو، متی‌پرانولول، متولازون، متوپرولول، موکلوبماید، موئگزیپریل، نادولول، نبیوولول، نیالامید، اکس‌پرنولول، پاتیرومر، پن‌بوتولول، پریندوپریل، فنلزین، پیندولول، پراکتولول، پراملینتاید، پروکاربازین، پروپرانولول، پسیلیوم، کوئیناپریل، رامیپریل، رانولازین، راساژیلین، ریفامپین، سافیناماید، سلژیلین، سماگلوتید، سزولامید، سوتالول، سولتیام، تیمولول،توپیرامات، تراندولاپریل، ترانیل‌سیپرومین، تریامترن ، وراپامیل، زیدوودین،زونیساماید، زوفنوپریل

تداخلات رده X (پرهیز):

الکل (اتیل)، آستریزوات سدیم، آستریزوئیک اسید، دیاتریزووات، اتیودیزد، یوبنزامیک‌اسید، یوبیتریدول، یوکارمات مگلومین، یوکارمیک‌اسید، یوستامیک اسید، یدامید، یدیپامید، یدیکسانول، یدوپیراست، یدوگزامیک اسید، یوهگزول، یومپرول، یوپامیدل، یوپانوئیک اسید، یوپنتول، یوفندیلات، یوپرومید، یوسریک اسید، یوسیمید، یوتاسول، یوتالامات، ایپودات سدیم، ایپودات کلسیم، یوگزاگلات، متریزامید،متریزووات سدیم، متریزوئیک اسید، تیروپانوات سدیم، پاکریتینیب

کاهش اثرات داروها توسط متفورمین و داپاگلیفلوزین:

‏Fludeoxyglucose F 18، آنتاگونیست های ویتامین کا

کاهش اثرات متفورمین/داپاگلیفلوزین توسط داروها:

بتابلاکرها، بورتزومیب، گوارگام، داروهای افزاینده قند خون، پاتیرومر، کینولون ها، ریتودرین، دیورتیک های تیازیدی و شبه تیازیدی، وراپامیل، بورتزومیب، کینولون‌ها

افزایش اثرات داروها توسط متفورمین/داپاگلیفلوزین:

دالفامپریدین، دوفتیلید، داروهای کاهنده قند خون، انسولین، داروهای سولفونیل‌اوره‌

افزایش اثرات متفورمین/داپاگلیفلوزین توسط داروها:

آلفا لیپوئیک اسید، آندروژن‌ها، بورتزومیب، عوامل ضدویروس با اثر مستقیم (HCV)، گوانتیدین، مایتاکه، مهار‌کننده‌های مونوآمین‌اکسیداز، پگ‌ویزومانت، پروتیوناماید، کینولون‌ها، سالیسیلات‌ها، مهارکننده‌اختصاصی بازجذب سروتونین
آبماسیکلیب، الکل (اتیل)، بتابلاکرها، بیکتگراویر، مهارکننده‌های کربنیک انهیدراز، سفالکسین، سایمتیدین، دالفامپریدین، دولوتگراویر، اردافیتینیب، فکسینیدازول، گلیتریتینیب، گلیکوپیرولات (سیستمیک)، ترکیبات حاجب ید دار، ایزاووکونازونیوم سولفات، لاموتریژین، لووکتوکونازول، داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی، اومبیتاسویر/ پاریتاپرویر/ ریتوناویر، اومبیتاسویر/ پاریتاپرویر/ ریتوناویر/ داسابوویر، اندانسترون، پاکریتینیب، پیرومتامین، رانولازین، ریسدیپلام، تافنوکین، تاریلاسیکلیب، تری‌متوپریم، وندتانیب، آنتاگونیستهای ویتامین کا

استفاده همزمان از یک مهارکننده ناقل سدیم-گلوکز و یک بیگوانید مستلزم پایش دقیق عملکرد کلیوی و وضعیت متابولیک بیمار است. تداخلات این دارو به دو دسته فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک تقسیم می‌شوند.

۱. تداخلات دارویی و مدیریت بالینی

تداخلات زیر بر اساس اهمیت بالینی و خطر بروز عوارض جدی دسته‌بندی شده‌اند:

تداخلات مرتبط با اسیدوز لاکتیک و عملکرد کلیوی

• مواد حاجب یددار: مصرف متفورمین همزمان با تزریق مواد حاجب برای تصویربرداری می‌تواند منجر به نارسایی حاد کلیوی و تجمع متفورمین شود که نتیجه آن اسیدوز لاکتیک کشنده است. پزشک باید ۴۸ ساعت قبل از تصویربرداری دارو را قطع کرده و تنها پس از اطمینان از پایداری عملکرد کلیه، درمان را مجدداً شروع کند.
• داروهای مهارکننده کربنیک آنهیدراز (مانند توپیرامات، زونیساماید و استازولامید): این داروها باعث کاهش سطح بی‌کربنات سرم و ایجاد اسیدوز متابولیک می‌شوند. مصرف همزمان با متفورمین خطر اسیدوز لاکتیک را به‌شدت افزایش می‌دهد.
• داروهای تاثیرگذار بر کلیه (مانند داروهای ضد التهاب غیراستروئیدی، مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین و مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین): این داروها با تغییر در جریان خون کلیوی می‌توانند کلیرنس متفورمین را کاهش داده و خطر سمیت را بالا ببرند.

تداخلات مرتبط با دفع و غلظت خونی

• ریفامپین: این دارو القاکننده آنزیم‌های دفعی است و می‌تواند غلظت داپاگلیفلوزین را در خون کاهش دهد که منجر به کاهش اثربخشی دارو در کنترل قند خون می‌شود.
• داروهای مهارکننده انتقال‌دهنده‌های کاتیونی (مانند سایمتیدین، دولوتگراویر و رانولازین): این داروها با رقابت در دفع کلیوی متفورمین، سطح خونی آن را افزایش می‌دهند. پایش دقیق دوز در این موارد ضروری است.

تداخلات مرتبط با وضعیت حجم بدن و قند خون

• داروهای مدر (مانند فورزماید و هیدروکلروتیازید): داپاگلیفلوزین با دفع ادراری گلوکز باعث دیورز اسموتیک می‌شود. مصرف همزمان با داروهای مدر خطر کم‌آبی شدید بدن، کاهش فشار خون و آسیب کلیوی را دوچندان می‌کند.
• انسولین و سولفونیل‌اوره‌ها (مانند گلی‌بن‌کلامید و گلی‌مپراید): اگرچه داپاگلیفلوزین و متفورمین به تنهایی باعث افت قند خون نمی‌شوند، اما افزودن آن‌ها به رژیم حاوی انسولین یا سولفونیل‌اوره‌ها خطر هیپوگلیسمی را به‌شدت بالا می‌برد. پزشک باید کاهش دوز این داروها را مد نظر قرار دهد.

۲. تداخل با غذا و مواد مصرفی
تعامل دارو با رژیم غذایی بیمار برای به حداقل رساندن عوارض گوارشی و بهینه‌سازی جذب بسیار مهم است.

• الکل: مصرف الکل (به‌ویژه در حالت ناشتا یا مصرف مزمن) پتانسیل متفورمین را برای ایجاد اسیدوز لاکتیک و افت قند خون به‌شدت تقویت می‌کند. پزشک باید بیمار را از مصرف همزمان الکل منع کند.
• تاثیر وعده غذایی بر جذب: حضور غذا میزان جذب داپاگلیفلوزین را تغییر معناداری نمی‌دهد، اما جذب متفورمین در حضور غذا اندکی کاهش می‌یابد. با این حال، به دلیل عوارض گوارشی شدید متفورمین، اکیداً توصیه می‌شود این داروی ترکیبی همراه با وعده غذایی اصلی مصرف شود تا تحمل بیمار افزایش یابد.

۳. تداخل در نتایج آزمایشات تشخیصی
پزشک باید در هنگام تفسیر نتایج آزمایشگاهی بیماران مصرف‌کننده این ترکیب به موارد زیر توجه داشته باشد:

• تست گلوکز ادرار: به دلیل مکانیسم اثر داپاگلیفلوزین، آزمایش قند در ادرار در تمام این بیماران مثبت خواهد بود. این نتیجه نشان‌دهنده نقص کلیوی یا دیابت کنترل‌نشده نیست، بلکه نشانه فعالیت دارو است. برای پایش قند خون تنها باید از روش‌های خونی استفاده کرد.
• تست ۱ و ۵ آنهیدروگلوکیتول: نتایج این آزمایش برای ارزیابی کنترل قند خون در بیماران مصرف‌کننده مهارکننده‌های اس‌جی‌ال‌تی‌۲ غیرقابل اعتماد است و نباید برای این بیماران درخواست شود.
• هماتوکریت: داپاگلیفلوزین می‌تواند به دلیل غلیظ شدن خون ناشی از دفع ادرار، منجر به افزایش کاذب و اندک در سطح هماتوکریت شود.
• کراتینین سرم: در ابتدای درمان، ممکن است افزایش خفیف و گذرا در سطح کراتینین و کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی مشاهده شود که معمولاً پس از مدتی پایدار می‌گردد.
• ویتامین ب ۱۲: مصرف طولانی‌مدت متفورمین جذب این ویتامین را مختل می‌کند. در آزمایش خون این بیماران، سطح ویتامین ب ۱۲ ممکن است پایین‌تر از حد نرمال نشان داده شود که پایش سالانه آن توصیه می‌گردد.

هشدار ها

این داروی ترکیبی به دلیل دارا بودن دو جزء با مکانیسم‌های متفاوت، نیازمند هوشیاری بالینی مضاعف در زمینه عوارض متابولیک و کلیوی است.
۱. هشدارهای جامع و کاربردی برای پزشک

اسیدوز لاکتیک (هشدار جعبه سیاه متفورمین)

• مهم‌ترین هشدار مربوط به جزء متفورمین، خطر بروز اسیدوز لاکتیک است که یک فوریت پزشکی مرگ‌بار محسوب می‌شود.
• عوامل خطر: نارسایی کلیوی، سن بالای ۶۵ سال، شرایط هیپوکسیک (مانند نارسایی قلبی حاد)، مصرف الکل و نارسایی کبدی.
• اقدام پیشگیرانه: در صورت بروز شرایطی مانند سپسیس، کم‌آبی شدید بدن یا جراحی، مصرف دارو باید فوراً قطع شود.
• علائم بالینی: بی‌حالی، درد عضلانی، تنگی نفس و درد شکم.

کتواسیدوز دیابتی با قند خون نرمال

• جزء داپاگلیفلوزین می‌تواند منجر به کتواسیدوز شود، در حالی که سطح قند خون بیمار ممکن است به طور غیرمنتظره‌ای نرمال یا فقط کمی بالا باشد (کمتر از ۲۵۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر).
• نکته بالینی: این وضعیت تشخیص را دشوار می‌کند. در صورت وجود تهوع، استفراغ یا تنگی نفس، حتی با قند خون طبیعی، باید سطح کتون‌های خون یا اادرار بررسی شود.
• توصیه جراحی: طبق پروتکل‌های بین‌المللی، مصرف این دارو باید حداقل ۳ روز قبل از جراحی‌های برنامه‌ریزی شده قطع شود تا خطر کتواسیدوز کاهش یابد.

عفونت‌های جدی ناحیه تناسلی و ادراری

• عفونت‌های قارچی: به دلیل دفع گلوکز در ادرار، خطر عفونت‌های قارچی واژن و آلت تناسلی مردانه افزایش می‌یابد.
• عفونت فورنیه: یک هشدار نادر اما بسیار جدی درباره فاشیت نکروزکننده ناحیه پرینه وجود دارد. در صورت بروز درد، قرمزی یا تورم در ناحیه تناسلی همراه با تب، مداخله فوری پزشکی الزامی است.

کاهش حجم خون و آسیب حاد کلیوی

• داپاگلیفلوزین باعث دیورز اسموتیک می‌شود که می‌تواند منجر به کاهش حجم داخل عروقی شود.
• بیماران در معرض خطر: سالمندان، بیماران با فشار خون پایین و کسانی که داروهای مدر (دیورتیک) مصرف می‌کنند.
• پایش: عملکرد کلیه و وضعیت حجم بدن باید پیش از شروع و به صورت دوره‌ای حین درمان ارزیابی شود.

کمبود ویتامین ب ۱۲

• مصرف طولانی‌مدت متفورمین می‌تواند جذب ویتامین ب ۱۲ را مختل کند.
• پیامد: این موضوع می‌تواند منجر به کم‌خونی یا نوروپاتی محیطی شود که ممکن است با نوروپاتی دیابتی اشتباه گرفته شود. پایش سالانه سطح این ویتامین توصیه می‌شود.

۲. مسمومیت و مدیریت درمان آن
مسمومیت با این داروی ترکیبی یک چالش چندوجهی است که هم خطر اسیدوز لاکتیک شدید (ناشی از متفورمین) و هم اختلالات آب و الکترولیت (ناشی از داپاگلیفلوزین) را شامل می‌شود.

تظاهرات مسمومیت

• ناشی از متفورمین: اسیدوز متابولیک شدید با شکاف آنیونی بالا، هیپوترمی (کاهش دمای بدن)، شوک و نارسایی ارگان‌های متعدد.
• ناشی از داپاگلیفلوزین: دفع شدید گلوکز در ادرار، کم‌آبی شدید بدن، اختلالات الکترولیتی و پتانسیل بروز کتواسیدوز.

پروتکل درمانی و اقدامات اورژانسی

۱. حذف دارو از بدن:

• همودیالیز: این اقدام در مسمومیت با متفورمین حیاتی است. متفورمین به خوبی دیالیز می‌شود و این روش به اصلاح سریع اسیدوز و خارج کردن دارو از خون کمک می‌کند.
• داپاگلیفلوزین: این جزء به دلیل اتصال بالا به پروتئین‌های پلاسما، با دیالیز به طور موثر خارج نمی‌شود.

۲. مدیریت مایعات و الکترولیت‌ها:

• جبران سریع حجم خون از دست رفته با استفاده از محلول‌های کریستالوئید وریدی برای حفظ عملکرد کلیه و جلوگیری از شوک.
• اصلاح اختلالات الکترولیتی ناشی از دفع ادراری بیش از حد.

۳. پایش مداوم:

• پایش ساعتی قند خون، لاکتات سرم، کتون‌های خون و وضعیت اسید و باز (ای‌بی‌جی).
• پایش برون‌ده ادراری برای ارزیابی عملکرد کلیه.

۴. درمان کتواسیدوز:

• در صورت بروز کتواسیدوز ناشی از جزء داپاگلیفلوزین، درمان استاندارد شامل انسولین وریدی و جایگزینی مایعات باید طبق پروتکل‌های کتواسیدوز دیابتی آغاز شود، حتی اگر قند خون بالا نباشد.

توصیه های دارویی

این داروی ترکیبی با هدف قرار دادن همزمان چندین مسیر پاتوفیزیولوژیک در دیابت نوع ۲، علاوه بر کنترل قند خون، مزایای محافظت قلبی و کلیوی را نیز فراهم می‌کند. با این حال، استفاده ایمن از آن نیازمند مدیریت دقیق توسط پزشک و آگاهی کامل بیمار است.

توصیه‌های دارویی برای آموزش به بیمار

بخش مهمی از موفقیت درمان، آموزش صحیح به بیمار برای پیشگیری از عوارض و بهبود پایبندی به درمان است:

• نحوه مصرف صحیح: تاکید کنید که دارو حتما باید همراه با وعده غذایی اصلی مصرف شود. این کار به شدت احتمال بروز مشکلات گوارشی مانند نفخ، تهوع و اسهال ناشی از بخش متفورمین دارو را کاهش می‌دهد.
• هیدراتاسیون و مصرف مایعات: به بیمار توضیح دهید که این دارو دفع ادراری گلوکز را افزایش می‌دهد که منجر به از دست رفتن آب بدن می‌شود. بیمار باید در طول روز به میزان کافی آب بنوشد تا از افت فشار خون و سرگیجه جلوگیری شود.
• بهداشت فردی و عفونت‌ها: به دلیل وجود قند در ادرار، خطر عفونت‌های قارچی در ناحیه تناسلی افزایش می‌یابد. به بیمار آموزش دهید که بهداشت این ناحیه را به دقت رعایت کند و در صورت بروز خارش، قرمزی یا ترشحات غیرطبیعی، سریعاً به پزشک اطلاع دهد.
• هوشیاری نسبت به علائم خطر: بیمار باید بداند که در صورت بروز درد شدید شکمی، تهوع و استفراغ مداوم، یا تنگی نفس (حتی اگر قند خون نرمال باشد)، باید بلافاصله مصرف دارو را قطع کرده و به اورژانس مراجعه کند. این‌ها ممکن است علائم اولیه کتواسیدوز باشند.
• قانون روزهای بیماری: به بیمار آموزش دهید که اگر به دلیل بیماری (مانند آنفولانزای شدید یا اسهال و استفراغ) قادر به خوردن و آشامیدن نیست، مصرف این دارو را موقتاً قطع کند تا دچار کم‌آبی شدید یا اختلالات اسیدی خون نشود.

توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک (نکات بالینی)

مدیریت تخصصی این دارو فراتر از تجویز ساده است و نیازمند پایش‌های دوره‌ای می‌باشد:

• ارزیابی عملکرد کلیه پیش از شروع: قبل از تجویز، حتماً نرخ فیلتراسیون گلومرولی بیمار را چک کنید. اگر این عدد کمتر از ۴۵ باشد، شروع دارو توصیه نمی‌شود و اگر در طول درمان به کمتر از ۳۰ برسد، مصرف دارو به دلیل خطر بالای اسیدوز لاکتیک ناشی از متفورمین باید فوراً قطع شود.
• پایش سطح ویتامین ب ۱۲: متفورمین در مصرف طولانی‌مدت می‌تواند جذب این ویتامین را مختل کند. توصیه می‌شود به صورت سالانه سطح این ویتامین بررسی شود، به‌ویژه اگر بیمار علائم کم‌خونی یا دردهای عصبی (نوروپاتی) را نشان می‌دهد.
• مدیریت کتواسیدوز با قند خون نرمال: پزشک باید آگاه باشد که جزء داپاگلیفلوزین می‌تواند باعث کتواسیدوز شود در حالی که قند خون بیمار ممکن است بالای ۲۰۰ نباشد. در صورت شک بالینی، بررسی کتون خون یا ادرار الزامی است.
• قطع دارو قبل از جراحی: به منظور پیشگیری از کتواسیدوز ناشی از جراحی، توصیه می‌شود مصرف این داروی ترکیبی حداقل ۳ روز قبل از جراحی‌های بزرگ یا هرگونه مداخله‌ای که نیاز به ناشتا بودن طولانی‌مدت دارد، قطع شود.
• احتیاط در بیماران تحت درمان با داروهای مدر: در بیماران مسن که داروهای مدر (مانند فورزماید) مصرف می‌کنند، این ترکیب می‌تواند باعث کاهش شدید حجم خون و آسیب حاد کلیوی شود. پایش وضعیت حجم بدن و فشار خون وضعیتی در این افراد ضروری است.
• پایش زخم‌های پا: اگرچه این هشدار در مورد داپاگلیفلوزین کمتر از برخی داروهای دیگر این خانواده است، اما معاینه دوره‌ای پاهای بیمار و آموزش مراقبت از زخم در بیماران دیابتی همچنان یک استاندارد طلایی است.