اطلاعات تخصصی
موارد مصرف لیناگلیپتین
لیناگلیپتین یکی از مهارکنندههای قدرتمند و انتخابی آنزیم دیپپتیدیل پپتیداز-۴ است که نقش مهمی در مدیریت قند خون بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ ایفا میکند. ویژگی فارماکوکینتیک منحصربهفرد این دارو، یعنی دفع عمدتاً غیرکلیوی، آن را از سایر همخانوادههای خود متمایز کرده و جایگاه ویژهای در نسخه پزشکان برای بیماران با پیچیدگیهای کلیوی ایجاد کرده است. در ادامه، موارد مصرف تایید شده و کاربردهای خارج از برچسب این دارو با رویکردی کاملاً بالینی بررسی میشود.
موارد مصرف تایید شده
بر اساس تاییدیههای سازمان غذا و داروی آمریکا و آژانس دارویی اروپا، لیناگلیپتین به عنوان یک درمان کمکی در کنار رژیم غذایی و فعالیت بدنی برای بهبود کنترل گلیسمیک در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع ۲ اندیکاسیون دارد. نکات کاربردی و بالینی برای هر جایگاه درمانی به شرح زیر است:
۱. درمان تکدارویی
- لیناگلیپتین میتواند به عنوان درمان خط اول در بیمارانی استفاده شود که کنترل قند خون آنها تنها با اصلاح سبک زندگی میسر نیست و از طرفی بیمار منع مصرف متفورمین دارد یا قادر به تحمل عوارض گوارشی متفورمین نمیباشد.
- نکته بالینی: این دارو به دلیل مکانیسم وابسته به گلوکز، خطر افت قند خون (هیپوگلیسمی) بسیار پایینی در حالت تکدارویی دارد و وزن بیمار را نیز تغییر نمیدهد (خنثی از نظر وزن).
۲. درمان ترکیبی دوگانه
- در صورتی که بیمار با دوز حداکثر قابل تحمل متفورمین به هدف درمانی هموگلوبین ایوانسی نرسد، اضافه کردن لیناگلیپتین گزینهای مطلوب است. همچنین ترکیب آن با سایر دستههای دارویی زیر تایید شده است:
- سولفونیلاورهها (مانند گلیبنکلامید یا گلیکلازید)
- پیوقلیتازون
- مهارکنندههای SGLT2 (مانند امپاگلیفلوزین)
- نکته بالینی: هنگام اضافه کردن لیناگلیپتین به سولفونیلاورهها، پزشک باید احتمال کاهش دوز سولفونیلاوره را برای پیشگیری از هیپوگلیسمی در نظر داشته باشد.
۳. درمان ترکیبی سهگانه
- لیناگلیپتین در بیمارانی که با ترکیب دو دارو (مثلاً متفورمین به علاوه سولفونیلاوره یا متفورمین به علاوه امپاگلیفلوزین) کنترل نشدهاند، به عنوان داروی سوم قابل اضافه شدن است.
۴. درمان ترکیبی با انسولین
- این دارو را میتوان همزمان با انسولین (با یا بدون متفورمین) تجویز کرد. این ترکیب به ویژه برای کاهش نوسانات قند خون پس از غذا موثر است.
- نکته بالینی: افزودن لیناگلیپتین به رژیم انسولین ممکن است نیاز به دوز انسولین را کاهش دهد و ریسک افزایش وزن ناشی از انسولین را تا حدودی تعدیل کند. با این حال، پایش دقیق قند خون در شروع درمان برای تنظیم دوز انسولین ضروری است.
۵. کاربرد ویژه در نارسایی کلیوی و کبدی (مزیت کلیدی)
- مهمترین ویژگی بالینی لیناگلیپتین که آن را از سایر مهارکنندههای DPP-4 متمایز میکند، عدم نیاز به تنظیم دوز در بیماران با نارسایی کلیوی است.
- توضیح کاربردی: برخلاف سیتاگلیپتین یا ساکساگلیپتین، لیناگلیپتین عمدتاً از طریق سیستم صفراوی و روده دفع میشود و تنها درصد بسیار ناچیزی از آن از طریق کلیه دفع میگردد. بنابراین، در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط، شدید و حتی بیماران در مرحله نهایی بیماری کلیوی (ESRD) که تحت دیالیز هستند، نیاز به کاهش دوز وجود ندارد و همان دوز استاندارد ۵ میلیگرم تجویز میشود. همچنین در نارسایی کبدی نیز نیاز به تنظیم دوز نیست.
موارد مصرف خارج از برچسبدر متون معتبر بینالمللی پزشکی، استفاده از داروها خارج از موارد تایید شده رسمی نیازمند شواهد علمی و قضاوت بالینی پزشک است. برای لیناگلیپتین، موارد زیر در مطالعات و کارآزماییهای بالینی مورد توجه قرار گرفتهاند، هرچند که هنوز جزو اندیکاسیونهای رسمی درج شده در برچسب دارو نیستند:
۱. دیابت پس از پیوند
- یکی از چالشهای اصلی در بیماران پیوند کلیه، نوسانات قند خون ناشی از داروهای سرکوبکننده ایمنی (مانند کورتیکواستروئیدها و تاکرولیموس) و همچنین نارسایی متغیر گرافت کلیه است.
- استدلال بالینی: مطالعات نشان دادهاند که لیناگلیپتین به دلیل عدم تداخل با داروهای اصلی سرکوبکننده ایمنی و عدم نیاز به تنظیم دوز بر اساس عملکرد کلیه، گزینهای امن و موثر برای کنترل قند خون در بیماران پیوند کلیه محسوب میشود. این دارو میتواند بدون نگرانی از تجمع متابولیتها در بدن این بیماران حساس تجویز شود.
۲. دیابت مرتبط با سیستیک فیبروزیس
- در بیماران مبتلا به سیستیک فیبروزیس، اختلال در ترشح انسولین شایع است.
- استدلال بالینی: اگرچه انسولین درمان استاندارد طلایی در این بیماران است، اما برخی مطالعات کوچک نشان دادهاند که مهارکنندههای DPP-4 مانند لیناگلیپتین میتوانند به عنوان یک درمان خوراکی کمکی یا جایگزین در مراحل اولیه یا خفیف، پاسخ انسولین اندوژن را بهبود بخشند. این کاربرد هنوز نیازمند مطالعات گستردهتر است اما در موارد خاصی که بیمار پذیرش انسولین را ندارد، مد نظر قرار میگیرد.
۳. کبد چرب غیرالکلی در بیماران دیابتی
- برخی شواهد حیوانی و مطالعات انسانی محدود پیشنهاد کردهاند که لیناگلیپتین ممکن است اثرات مثبتی بر بافتشناسی کبد و کاهش التهاب در بیماران مبتلا به کبد چرب غیرالکلی داشته باشد.
- استدلال بالینی: هرچند این دارو به اندازه آگونیستهای گیرنده GLP-1 در کاهش وزن و بهبود کبد چرب قدرتمند نیست، اما به دلیل خنثی بودن اثر آن بر وزن و پروفایل ایمنی مطلوب، ممکن است در بیماران دیابتی مبتلا به کبد چرب که امکان استفاده از داروهای تزریقی یا دوزهای بالای متفورمین را ندارند، سودمند باشد.
۴. استئاتوهپاتیت
- تحقیقاتی در خصوص اثرات ضد التهابی و آنتیفیبروتیک لیناگلیپتین در حال انجام است. مکانیسم عمل این دارو ممکن است فراتر از کنترل قند خون بوده و در کاهش مارکرهای التهابی کبد نقش داشته باشد، اما این مورد هنوز به عنوان یک روش درمانی استاندارد پذیرفته نشده است.
مکانیسم اثر لیناگلیپتین
لیناگلیپتین یک مهارکننده بسیار قوی، بازگشتپذیر و انتخابی برای آنزیم دیپپتیدیل پپتیداز-۴ است. این دارو با اتصال به این آنزیم، مسیر فیزیولوژیک زیر را فعال میکند:
۱. افزایش سطح اینکرتینهای درونزاد:
- در حالت طبیعی، هورمونهای اینکرتین شامل پپتید شبهگلوکاگون نوع یک و پلیپپتید مهاری معده (که به عنوان پلیپپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز نیز شناخته میشود)، در طول روز و بهویژه پس از صرف غذا از روده ترشح میشوند. آنزیم دیپپتیدیل پپتیداز-۴ مسئول تخریب سریع این هورمونها است. لیناگلیپتین با مهار این آنزیم، غلظت هورمونهای فعال اینکرتین را به صورت پایدار افزایش میدهد.
۲. تحریک ترشح انسولین وابسته به گلوکز:
- افزایش سطح اینکرتینها باعث میشود که سلولهای بتای پانکراس در پاسخ به افزایش سطح قند خون، انسولین بیشتری ترشح کنند. نکته کلیدی بالینی این است که این تحریک ترشح انسولین، وابسته به گلوکز است؛ یعنی با کاهش قند خون به سطح نرمال، تحریک ترشح انسولین متوقف میشود که این امر ریسک افت قند خون (هیپوگلیسمی) را به شدت کاهش میدهد.
۳. سرکوب ترشح گلوکاگون:
- پپتید شبهگلوکاگون نوع یک همچنین ترشح گلوکاگون از سلولهای آلفای پانکراس را مهار میکند. کاهش سطح گلوکاگون منجر به کاهش تولید گلوکز توسط کبد (گلوکونئوژنز) میشود.
- نتیجه نهایی بالینی: تعادل بین افزایش ترشح انسولین و کاهش ترشح گلوکاگون، منجر به کاهش هموگلوبین ایوانسی و کنترل قند خون ناشتا و پس از غذا میشود.
فارماکوکینتیک لیناگلیپتین
جذب
- پس از تجویز خوراکی، لیناگلیپتین به سرعت جذب میشود. حداکثر غلظت پلاسمایی دارو تقریباً ۱.۵ ساعت پس از مصرف دوز مشاهده میشود. فراهمی زیستی مطلق دارو حدود ۳۰ درصد است.
- نکته کاربردی برای پزشک: مصرف غذای پرچرب تأثیر بالینی معناداری بر فارماکوکینتیک لیناگلیپتین ندارد (تنها زمان رسیدن به اوج غلظت را کمی به تأخیر میاندازد ولی بر میزان جذب کلی بیاثر است). بنابراین، پزشک میتواند به بیمار توصیه کند که دارو را با یا بدون غذا مصرف نماید.
توزیع
- لیناگلیپتین دارای حجم توزیع ظاهری بالایی است که نشاندهنده توزیع گسترده بافتی است. ویژگی بارز توزیع این دارو، اتصال وابسته به غلظت آن به پروتئینهای پلاسما است. در دوز درمانی ۵ میلیگرم، بخش عمده دارو به خودِ آنزیم دیپپتیدیل پپتیداز-۴ در بافتها متصل میشود و اشباع سریع این آنزیم رخ میدهد.
- نکته کاربردی برای پزشک: اتصال محکم و برگشتپذیر به آنزیم هدف باعث میشود دارو اثر طولانیمدتی داشته باشد، اما همچنان به سرعت از گیرنده جدا نمیشود، که این ویژگی به پایداری اثر دارو کمک میکند.
متابولیسم
- برخلاف بسیاری از داروهای خوراکی دیابت، متابولیسم کبدی نقش بسیار جزئی در حذف لیناگلیپتین دارد. مطالعات نشان دادهاند که حدود ۹۰ درصد دارو به صورت تغییرنیافته دفع میشود و تنها بخش کوچکی از آن تحت تأثیر آنزیمهای سیتوکروم P450 (عمدتاً ایزوآنزیم 3A4) متابولیزه میشود.
- نکته کاربردی برای پزشک: عدم وابستگی به سیستم سیتوکروم P450 به این معناست که لیناگلیپتین پتانسیل بسیار پایینی برای تداخلات دارویی متابولیک دارد و در بیماران پلیفارماسی (مصرف همزمان چندین دارو) گزینهای امن محسوب میشود.
دفع - مهمترین ویژگی بالینی
- مسیر اصلی دفع لیناگلیپتین، سیستم کبدی-صفراوی (انتروهپاتیک) است. حدود ۸۰ تا ۹۰ درصد دارو از طریق مدفوع دفع میشود. دفع کلیوی دارو بسیار ناچیز است (کمتر از ۵ درصد در دوز درمانی).
- نکته کاربردی ویژه پزشک: این ویژگی منحصربهفرد باعث میشود لیناگلیپتین تنها داروی این دسته باشد که در بیماران با نارسایی کلیوی (حتی مرحله نهایی و دیالیز) نیاز به تنظیم دوز ندارد.
نیمهعمر
- لیناگلیپتین دارای یک نیمهعمر "موثر" برای تجمع دارو حدود ۱۲ ساعت است که دوزینگ یکبار در روز را توجیه میکند. اما به دلیل اتصال بسیار محکم به آنزیم دیپپتیدیل پپتیداز-۴، یک نیمهعمر "ترمینال" طولانی (بیش از ۱۰۰ ساعت) نیز دارد.
- مفهوم بالینی: این نیمهعمر ترمینال طولانی باعث تجمع دارو نمیشود، بلکه نشاندهنده اشباع پایدار آنزیم است. وضعیت پایدار غلظت دارو معمولاً پس از سومین دوز مصرفی حاصل میشود.
منع مصرف لیناگلیپتین
شناخت دقیق موارد منع مصرف (کنترااندیکاسیونها) برای ایمنی بیمار حیاتی است. لیناگلیپتین به طور کلی دارویی با تحملپذیری بالا محسوب میشود، اما شرایط مشخصی وجود دارد که تجویز آن در آنها ممنوع یا نیازمند احتیاط شدید است.
۱. موارد منع مصرف در بیماریها و شرایط بالینیبر اساس مستندات بالینی، موارد زیر به عنوان منع مصرف قطعی یا نسبی برای شروع یا ادامه درمان با لیناگلیپتین در نظر گرفته میشوند:
حساسیت مفرط (هیپرسنسیتیویتی):
سابقه واکنشهای آلرژیک شدید به لیناگلیپتین یا هر یک از اجزای فرمولاسیون آن، مهمترین منع مصرف مطلق است. این واکنشها شامل موارد زیر است:
- آنافیلاکسی
- آنژیوادم (تورم سریع در لایههای زیرین پوست، بهویژه در ناحیه صورت، لبها و گلو)
- واکنشهای شدید پوستی مانند سندرم استیونز-جانسون
- لایهبرداری پوست و راشهای وسیع
نکته بالینی: در صورت بروز علائمی نظیر تورم زبان یا گلو و سختی در تنفس، دارو باید بلافاصله قطع شده و درمان جایگزین با کلاسی متفاوت (غیر از مهارکنندههای DPP-4) آغاز شود.
دیابت نوع ۱ و کتواسیدوز دیابتی:
لیناگلیپتین برای درمان بیماران مبتلا به دیابت نوع ۱ یا برای درمان کتواسیدوز دیابتی اندیکاسیون ندارد. مکانیسم اثر این دارو وابسته به وجود سلولهای بتای فعال پانکراس برای ترشح انسولین است و در این شرایط بیاثر خواهد بود.
پانکراتیت (التهاب لوزالمعده):
- اگرچه سابقه پانکراتیت در گذشته به عنوان منع مصرف مطلق ذکر نشده است، اما احتیاط شدید توصیه میشود.
- اقدام بالینی: در بیمارانی که سابقه پانکراتیت حاد دارند، بهتر است از تجویز لیناگلیپتین خودداری شود و از گزینههای جایگزین استفاده گردد.
- هشدار: اگر بیماری حین مصرف لیناگلیپتین دچار علائم پانکراتیت (درد شدید و مداوم شکم که به کمر انتشار مییابد، با یا بدون تهوع) شد، دارو باید فوراً و برای همیشه قطع شود.
نارسایی قلبی (نکته تمایز بالینی):
برخلاف برخی دیگر از داروهای این دسته (مانند ساکساگلیپتین) که در نارسایی قلبی منع مصرف یا هشدار جدی دارند، مطالعات ایمنی قلبی-عروقی لیناگلیپتین افزایش ریسک بستری ناشی از نارسایی قلبی را نشان ندادهاند. با این حال، در بیماران با نارسایی قلبی شدید پایش بالینی توصیه میشود، اما به عنوان "منع مصرف" ذکر نشده است.
۲. مصرف در بارداری و شیردهیتصمیمگیری برای تجویز داروهای دیابت در دوران بارداری و شیردهی نیازمند سنجش دقیق سود و زیان است.
دوران بارداری
اطلاعات کافی و کنترلشده انسانی در مورد استفاده از لیناگلیپتین در زنان باردار وجود ندارد.
- دادههای حیوانی: مطالعات روی موشها نشان داده است که دارو از جفت عبور میکند، اما تراتوژنیسیته (نقص عضو جنین) در دوزهای درمانی مشاهده نشده است.
- توصیه بالینی: با توجه به اهمیت کنترل دقیق قند خون در بارداری و عدم وجود دادههای کافی برای ایمنی لیناگلیپتین، این دارو نباید به عنوان انتخاب اول استفاده شود.
- جایگزین استاندارد: انسولین همچنان درمان انتخابی و استاندارد برای مدیریت دیابت در دوران بارداری است. استفاده از لیناگلیپتین تنها در صورتی مجاز است که منفعت بالقوه آن برای مادر، ریسک احتمالی برای جنین را توجیه کند (که در اکثر موارد بالینی، انسولین ارجح است).
دوران شیردهی - اطلاعاتی در مورد ترشح لیناگلیپتین در شیر انسان در دسترس نیست.
- دادههای فارماکولوژیک: مطالعات حیوانی نشان دادهاند که این دارو و متابولیتهای آن در شیر موشهای شیرده ترشح میشوند.
- توصیه بالینی: به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی در نوزاد شیرخوار، پزشک باید بین "قطع شیردهی" یا "قطع دارو" یکی را انتخاب کند. با توجه به وجود گزینههای ایمنتر (مانند انسولین یا در برخی موارد گلیبنکلامید بر اساس صلاحدید پزشک)، معمولاً توصیه میشود از تجویز لیناگلیپتین در دوران شیردهی خودداری شود.
۳. موارد منع مصرف در کودکان و نوجوانان - ایمنی و اثربخشی لیناگلیپتین در بیماران زیر ۱۸ سال هنوز ثابت نشده است.
- وضعیت تاییدیه: سازمانهای رگولاتوری بینالمللی مجوزی برای استفاده از این دارو در جمعیت کودکان صادر نکردهاند.
- توصیه بالینی: تجویز این دارو برای کودکان و نوجوانان مبتلا به دیابت نوع ۲ توصیه نمیشود و در این گروه سنی، متفورمین و انسولین همچنان گزینههای اصلی درمان دارویی مورد تایید هستند.
عوارض جانبی لیناگلیپتین
لیناگلیپتین به طور کلی دارویی با تحملپذیری خوب محسوب میشود. در مطالعات بالینی، میزان قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در گروه مصرفکننده لیناگلیپتین تفاوت معناداری با گروه دارونما نداشته است. عوارض جانبی این دارو به دو دسته کلی "عوارض شایع عمومی" و "عوارض مرتبط با افت قند خون" تقسیم میشوند که دوز مصرفی سایر داروهای همزمان در شیوع آنها نقش کلیدی دارد.
۱. عوارض جانبی شایع (بروز بالای ۲ درصد)
در کارآزماییهای بالینی که بیماران دوز ۵ میلیگرم لیناگلیپتین را به صورت روزانه دریافت کردهاند، عوارض زیر با شیوع بیشتر از ۲ درصد و با فراوانی کمی بالاتر از گروه دارونما گزارش شدهاند:
- التهاب نازوفارنکس : شایعترین عارضه غیر متابولیک گزارش شده است. حدود ۷ درصد از بیماران تحت درمان با لیناگلیپتین دچار علائم سرماخوردگی و التهاب مجاری تنفسی فوقانی شدند، در حالی که این میزان در گروه دارونما حدود ۶.۱ درصد بوده است.
- اسهال: عوارض گوارشی در دسته مهارکنندههای DPP-4 معمولاً خفیف است. شیوع اسهال در مصرفکنندگان لیناگلیپتین حدود ۳.۳ درصد و در گروه دارونما حدود ۳ درصد گزارش شده است.
- سرفه: این عارضه در حدود ۲.۱ درصد از بیماران مشاهده شد، در حالی که در گروه دارونما این میزان ۱ درصد بوده است.
- نکته بالینی: سایر عوارض مانند عفونت مجاری ادراری، سردرد و درد اندامها نیز گزارش شدهاند، اما شیوع آنها در گروه لیناگلیپتین مشابه یا حتی کمتر از گروه دارونما بوده است و به عنوان عارضه وابسته به دارو با قطعیت بالا مطرح نمیشوند.
۲. خطر هیپوگلیسمی (افت قند خون) بر اساس رژیم درمانی
میزان بروز هیپوگلیسمی به شدت وابسته به داروهای زمینهای است که بیمار همزمان با لیناگلیپتین مصرف میکند. این دادهها برای تنظیم دوز سایر داروها توسط پزشک بسیار حیاتی است:
در درمان تکدارویی :
- خطر افت قند خون در استفاده از لیناگلیپتین به تنهایی بسیار ناچیز است و تفاوت آماری معناداری با دارونما ندارد (تقریباً صفر یا کمتر از ۱ درصد).
در ترکیب با متفورمین:
- افزودن لیناگلیپتین به متفورمین ریسک هیپوگلیسمی را به طور معناداری افزایش نمیدهد. شیوع گزارش شده در مطالعات حدود ۰.۶ درصد بوده است که مشابه گروهی است که دارونما به متفورمین اضافه کردهاند.
در ترکیب با سولفونیلاورهها (مانند گلیبنکلامید):
- این مهمترین بخش برای مدیریت بالینی است. زمانی که لیناگلیپتین به رژیم حاوی سولفونیلاوره اضافه میشود، نرخ هیپوگلیسمی به شدت افزایش مییابد. در مطالعات، حدود ۲۲.۹ درصد از بیماران در این ترکیب دچار هیپوگلیسمی شدند، در مقایسه با ۱۴.۸ درصد در گروه دارونما به علاوه سولفونیلاوره.
- اقدام پزشک: کاهش دوز سولفونیلاوره هنگام شروع لیناگلیپتین اکیداً توصیه میشود.
در ترکیب با انسولین:
- افزودن لیناگلیپتین به انسولین (با یا بدون متفورمین) میتواند خطر هیپوگلیسمی علامتدار را افزایش دهد. میزان بروز در برخی مطالعات تا حدود ۲۱.۴ درصد در گروه لیناگلیپتین گزارش شده است، اگرچه این تفاوت در مقایسه با دارونما در برخی کارآزماییها از نظر آماری حاشیهای بوده است.
۳. تغییرات آزمایشگاهی
پزشک باید هنگام تفسیر آزمایشهای روتین بیمار، تغییرات زیر را که ممکن است ناشی از دارو باشد در نظر داشته باشد:
- افزایش اسید اوریک: افزایش خفیف در سطح اسید اوریک خون مشاهده شده است. در مطالعات، میزان افزایش اسید اوریک بالاتر از حد نرمال در گروه لیناگلیپتین حدود ۱.۳ درصد و در گروه دارونما ۰.۵ درصد بوده است. این تغییر معمولاً از نظر بالینی منجر به حملات نقرس نمیشود اما پایش آن در بیماران با سابقه نقرس مفید است.
- افزایش لیپاز: افزایش سطح آنزیم لیپاز به میزان بیش از سه برابر حد طبیعی، در کمتر از ۱ درصد بیماران (حدود ۰.۵ درصد) رخ میدهد (در مقایسه با ۰.۱ درصد در دارونما).
- نکته تشخیصی: در صورت مشاهده افزایش لیپاز بدون علائم بالینی پانکراتیت، قطع دارو الزامی نیست اما پایش دقیق توصیه میشود. اما اگر با درد شکمی همراه باشد، باید فوراً پانکراتیت بررسی شود.
- پروفایل لیپیدی: تغییرات معنادار بالینی در کلسترول، تریگلیسیرید یا LDL با مصرف لیناگلیپتین مشاهده نمیشود.
۴. عوارض نادر اما جدی
این عوارض درصد دقیقی در کارآزماییهای اولیه ندارند زیرا بسیار نادر هستند، اما در گزارشهای پس از عرضه دارو ثبت شدهاند:
- واکنشهای آنافیلاکسی و آنژیوادم
- پانکراتیت حاد (کشنده و غیرکشنده)
- راشهای پوستی شدید (مانند پمفیگوئید بولوس)
- آرترالژی شدید (درد مفاصل)
- رابدومیولیز (بسیار نادر)
تداخلات دارویی لیناگلیپتین
مشخصات کلی تداخلات:
- سوبسترای CYP3A4
- سوبسترای P-gp
- عامل ضد دیابت
تداخلات رده X (پرهیز):
لاسمیدیتان
کاهش اثرات داروها توسط لیناگلیپتین:
تداخل قابلتوجهی مشخص نشده است.
کاهش اثرات لیناگلیپتین توسط داروها:
القاکنندههای متوسط و قوی CYP3A4، دابرافنیب، دفراسیروکس، انزالوتامید، اردافیتینیب، داروهای افزاینده قند خون، ایووسیدنیب، میتوتان، القاکنندههای P-gp/ABCB1، کینولون ها، ریتودرین، ساریلومب، سیلتوکسیمب، دیورتیک های تیازیدی و شبه تیازیدی، توسیلیزومب
افزایش اثرات داروها توسط لیناگلیپتین:
مهارکنندههای آنزیم تبدیلکننده آنژیوتانسین، داروهای کاهنده قند خون، انسولینها، سولفونیل اورهها
افزایش اثرات لیناگلیپتین توسط داروها:
آلفا لیپولئیک اسید، آندروژن ها، داروهای ضدویروس با اثر مستقیم (HCV)، اردافیتینیب، گوانتیدین، لاسمیدیتان، قارچ میتک، مهارکنندههای مونو آمین اکسیداز، پگویزومانت، مهارکنندههای P-gp/ABCB1، پروتیونامید ها، کینولون ها، ریتوناویر، سالیسیلات ها، مهارکنندههای انتخابی باز جذب سروتونین
تداخلات دارویی، غذایی و آزمایشگاهی لیناگلیپتین
۱. تداخلات دارویی تداخلات این دارو عمدتاً ناشی از القای سیستمهای آنزیمی یا انتقالدهندههاست. لیناگلیپتین سوبسترای ضعیف سیتوکروم P450 (ایزوآنزیم CYP3A4) و همچنین سوبسترای پمپ انتقالدهنده گلیکوپروتئین-P است.
در ادامه داروها بر اساس اهمیت بالینی و نوع تداخل دستهبندی شدهاند:
الف) القاکنندههای قوی آنزیم و انتقالدهنده (کاهش اثر لیناگلیپتین)
- مصرف همزمان لیناگلیپتین با داروهایی که القاکننده قوی CYP3A4 و گلیکوپروتئین-P هستند، منجر به کاهش غلظت پلاسمایی لیناگلیپتین و کاهش اثربخشی درمانی آن میشود.
- ریفامپین (آنتیبیوتیک): مهمترین تداخل فارماکوکینتیک لیناگلیپتین با این دارو است. مطالعات نشان دادهاند که ریفامپین غلظت و سطح زیر منحنی (AUC) لیناگلیپتین را بهطور قابل توجهی کاهش میدهد.
- توصیه بالینی: در بیمارانی که تحت درمان با ریفامپین هستند، استفاده از لیناگلیپتین توصیه نمیشود و باید از جایگزینهای درمانی دیگر استفاده کرد.
- کاربامازپین (ضد تشنج): به دلیل ماهیت القاکنندگی قوی، ممکن است سطح خونی لیناگلیپتین را کاهش دهد.
- فنوباربیتال (ضد تشنج و آرامبخش): مشابه کاربامازپین عمل کرده و ریسک شکست درمانی کنترل قند خون را افزایش میدهد.
- فنیتوئین (ضد تشنج): پتانسیل کاهش اثر لیناگلیپتین را دارد.
- توصیه بالینی برای ضد تشنجها: در صورت نیاز به مصرف همزمان، پایش دقیق قند خون و هموگلوبین ایوانسی برای اطمینان از اثربخشی دارو ضروری است.
ب) داروهای کاهنده قند خون (افزایش اثر هیپوگلیسمی)
این تداخل از نوع فارماکودینامیک است و باعث همافزایی اثر در کاهش قند خون میشود.
- سولفونیلاورهها (شامل: گلیبنکلامید، گلیکلازید، گلیمپراید): ترکیب لیناگلیپتین با این دسته دارویی، ریسک افت قند خون را بهشدت بالا میبرد.
- توصیه بالینی: هنگام شروع لیناگلیپتین، دوز سولفونیلاوره باید کاهش یابد.
- انسولین (تمامی انواع رگولار، NPH و آنالوگها): مصرف همزمان ریسک هیپوگلیسمی علامتدار را افزایش میدهد.
- توصیه بالینی: کاهش دوز انسولین در ابتدای درمان ترکیبی مدنظر قرار گیرد.
ج) داروهای قلبی و مهارکنندههای آنزیمی (تداخلات با اهمیت کمتر)
مطالعات فارماکوکینتیک نشان دادهاند که لیناگلیپتین تداخل بالینی معناداری با بسیاری از داروهای رایج ایجاد نمیکند و در اغلب موارد زیر نیاز به تنظیم دوز نیست:
- دیگوکسین: لیناگلیپتین تاثیر معناداری بر فارماکوکینتیک دیگوکسین ندارد و میتوانند با هم تجویز شوند.
- سیمواستاتین و آتورواستاتین: تداخل متابولیک خاصی مشاهده نشده است.
- وارفارین: لیناگلیپتین بر روی INR یا زمان پروترومبین اثر نمیگذارد (تغییر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک وارفارین مشاهده نشده است).
- قرصهای ضد بارداری خوراکی: لیناگلیپتین اثربخشی داروهای ضدبارداری (حاوی اتینیل استرادیول و لوونورژسترل) را تغییر نمیدهد.
- ریتوناویر (ضد ویروس): اگرچه ریتوناویر (مهارکننده قوی) سطح خونی لیناگلیپتین را حدود دو برابر میکند، اما به دلیل پنجره درمانی وسیع لیناگلیپتین، معمولاً نیاز به کاهش دوز نیست.
۲. تداخل با غذا
- لیناگلیپتین وابستگی خاصی به غذا ندارد.
- تأثیر غذای پرچرب: مصرف یک وعده غذایی پرچرب همراه با دارو، تنها سرعت رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی را حدود ۲ ساعت به تأخیر میاندازد و حداکثر غلظت را حدود ۱۵ درصد کاهش میدهد، اما بر میزان کلی جذب دارو (AUC) تأثیر معناداری ندارد.
- توصیه بالینی: این تغییرات از نظر بالینی اهمیتی ندارند. بنابراین، پزشک میتواند به بیمار توصیه کند که لیناگلیپتین را با غذا یا بدون غذا و در هر زمان از روز مصرف کند.
۳. تداخل در تستهای آزمایشگاهی
لیناگلیپتین تداخل مستقیم شیمیایی با روشهای معمول سنجش آزمایشگاهی ندارد، اما تغییرات فیزیولوژیک ناشی از دارو ممکن است در نتایج آزمایشها بازتاب یابد:
- آنزیمهای پانکراس (لیپاز و آمیلاز): مصرف لیناگلیپتین میتواند منجر به افزایش سطح سرمی لیپاز (تا ۳ برابر حد طبیعی) و آمیلاز شود. این افزایش ممکن است بدون وجود علائم بالینی پانکراتیت رخ دهد.
- نکته تشخیصی: پزشک باید آگاه باشد که افزایش ایزوله و بدون علامت لیپاز در مصرفکنندگان این دارو ممکن است دیده شود و لزوماً به معنای پانکراتیت حاد نیست، مگر اینکه با درد شکمی تیپیک همراه باشد.
- اسید اوریک: افزایش خفیف در سطح اسید اوریک سرم در برخی بیماران مشاهده شده است. این تغییر معمولاً اندک است اما در بیماران با سابقه نقرس شدید قابل توجه میباشد.
- پروفایل لیپید: بر خلاف برخی داروهای دیابت، لیناگلیپتین تداخل منفی یا مثبت قابل توجهی بر پروفایل لیپیدی (کلسترول، تریگلیسیرید) ایجاد نمیکند.
هشدار ها لیناگلیپتین
هشدارهای بالینی و احتیاطهای ویژه مصرف لیناگلیپتین
اگرچه لیناگلیپتین پروفایل ایمنی مطلوبی دارد، اما پزشک معالج باید نسبت به علائم و شرایط زیر هوشیار باشد. تشخیص زودهنگام این عوارض میتواند از پیامدهای جدی جلوگیری کند.
۱. پانکراتیت حاد (التهاب لوزالمعده)
- گزارشهای پس از بازاریابی موارد متعددی از پانکراتیت حاد را در بیماران مصرفکننده مهارکنندههای DPP-4 از جمله لیناگلیپتین نشان دادهاند که برخی از آنها شدید و نیازمند بستری بودهاند.
- اقدام بالینی: پزشک باید بیمار را نسبت به علائم کلاسیک پانکراتیت آگاه کند. این علائم شامل درد شدید و مداوم شکم (اغلب در ناحیه اپیگاستر) است که ممکن است به کمر انتشار یابد و گاهی با تهوع و استفراغ همراه است.
- مدیریت: در صورت شک بالینی به پانکراتیت، مصرف لیناگلیپتین باید بلافاصله قطع شود و اقدامات تشخیصی و درمانی استاندارد آغاز گردد. در صورت تایید تشخیص، درمان با لیناگلیپتین نباید مجدداً شروع شود. استفاده در بیمارانی با سابقه پانکراتیت باید با احتیاط فراوان و تنها در صورت نبود جایگزین مناسب انجام شود.
۲. افت قند خون (هیپوگلیسمی) در درمان ترکیبی
- لیناگلیپتین به تنهایی (تکدارویی) خطر هیپوگلیسمی بسیار پایینی دارد زیرا مکانیسم اثر آن وابسته به سطح گلوکز است. اما خطر زمانی افزایش مییابد که با داروهای ترشحکننده انسولین (مانند سولفونیلاورهها) یا خود انسولین ترکیب شود.
- اقدام بالینی: در زمان شروع لیناگلیپتین در بیماری که تحت درمان با انسولین یا سولفونیلاوره (مثل گلیبنکلامید) است، پزشک باید کاهش دوز داروی همزمان (انسولین یا سولفونیلاوره) را مد نظر قرار دهد تا ریسک افت قند خون کاهش یابد.
۳. واکنشهای افزایش حساسیت
- موارد جدی از واکنشهای آلرژیک شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و شرایط پوستی شدید مانند سندرم استیونز-جانسون با مصرف این دارو گزارش شده است.
- اقدام بالینی: این واکنشها معمولاً در ۳ ماه اول شروع درمان رخ میدهند، اما ممکن است پس از اولین دوز نیز ظاهر شوند. در صورت مشاهده علائم تورم صورت، لبها، زبان یا گلو، و یا بروز راشهای پوستی گسترده، دارو باید قطع شده و بیمار تحت درمانهای حمایتی آلرژی قرار گیرد.
۴. پمفیگوئید بولوس
- گزارشهای پس از بازاریابی ارتباطی بین مصرف مهارکنندههای DPP-4 و بروز یا تشدید پمفیگوئید بولوس نشان دادهاند. این عارضه یک واکنش خودایمنی پوستی است که با تاولهای بزرگ و خارشدار مشخص میشود.
- اقدام بالینی: در بیمارانی که با شکایت تاولهای پوستی، فرسایش پوستی یا ضایعات جدید پوستی مراجعه میکنند، باید به این تشخیص شک کرد. در صورت تایید، لیناگلیپتین باید قطع شود و بیمار برای مدیریت تخصصی پوستی ارجاع داده شود.
۵. درد مفاصل شدید و ناتوانکننده (آرترالژی)
- سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) هشداری در خصوص درد مفاصل شدید در مصرفکنندگان این دسته دارویی صادر کرده است. زمان بروز این درد از یک روز تا چند سال پس از شروع درمان متغیر است.
- اقدام بالینی: اگر بیمار از درد شدید مفاصل شکایت دارد و علت روماتولوژیک یا ترومایی دیگری یافت نمیشود، پزشک باید لیناگلیپتین را به عنوان عامل احتمالی در نظر بگیرد. در اکثر موارد، قطع دارو منجر به بهبود سریع علائم میشود.
۶. نارسایی قلبی (نکته نظارتی)
- اگرچه کارآزمایی بالینی بزرگ CARMELINA نشان داد که لیناگلیپتین (برخلاف ساکساگلیپتین) خطر بستری ناشی از نارسایی قلبی را افزایش نمیدهد، اما دستورالعملهای کلی توصیه میکنند در بیماران با ریسک بالای نارسایی قلبی، پایش علائم تنفسی و ادم محیطی انجام شود.
مسمومیت با لیناگلیپتین و مدیریت درماندرک پروفایل مسمومیت و نحوه برخورد با مصرف بیش از حد دارو برای پزشکان اورژانس و مراقبتهای ویژه ضروری است.
تظاهرات بالینی مسمومیت
- لیناگلیپتین دارای پنجره درمانی وسیعی است. در مطالعات کارآزمایی بالینی، دوزهای تا ۶۰۰ میلیگرم (معادل ۱۲۰ برابر دوز توصیه شده روزانه) در داوطلبان سالم تجویز شده و تحملپذیری خوبی داشته است.
- علائم احتمالی: با این حال، مصرف بیش از حد ممکن است منجر به عوارض گوارشی خفیف یا واکنشهای غیرقابل پیشبینی شود. در صورت مصرف همزمان با سایر داروهای دیابت (مانند سولفونیلاورهها)، مهمترین خطر بالینی هیپوگلیسمی شدید است.
قابلیت دیالیز (نکته حیاتی)
- لیناگلیپتین به دلیل اتصال بسیار بالا به پروتئینهای پلاسما و حجم توزیع گسترده، قابل دیالیز نیست.
- همودیالیز یا دیالیز صفاقی در حذف این دارو از بدن موثر نیستند و نباید به عنوان روش درمانی اصلی مد نظر قرار گیرند.
پروتکل درمانی پیشنهادی
از آنجا که پادزهر (آنتیدوت) اختصاصی برای لیناگلیپتین وجود ندارد، مدیریت اوردوز کاملاً حمایتی و علامتی است:
- اقدامات اولیه: ارزیابی و پایدارسازی راه هوایی، تنفس و گردش خون (ABC).
- ضد عفونی گوارشی: اگر بیمار مدت کوتاهی پس از مصرف (معمولاً زیر ۱ تا ۲ ساعت) مراجعه کرده و سطح هوشیاری مناسبی دارد، استفاده از شارکول فعال (زغال فعال) میتواند جذب دارو را کاهش دهد. شستشوی معده (لاواژ) تنها در موارد مصرف بسیار حجیم و مراجعه زودهنگام توصیه میشود.
- پایش قند خون: پایش مداوم گلوکز خون ضروری است، به ویژه اگر داروهای کاهنده قند خون دیگری نیز مصرف شده باشند.
- درمان حمایتی: مایع درمانی وریدی برای حفظ هیدراتاسیون و مدیریت علائم بالینی بیمار تا زمان دفع طبیعی دارو از طریق سیستم کبدی-صفراوی.
توصیه های دارویی لیناگلیپتین
توصیههای دارویی برای آموزش به بیمار
پزشک یا داروساز باید نکات زیر را با زبانی ساده و روشن به بیمار منتقل کند تا پایبندی به درمان افزایش یابد و عوارض احتمالی سریعاً شناسایی شوند:
۱. نحوه صحیح مصرف دارو
- زمان مصرف: به بیمار توضیح دهید که لیناگلیپتین را میتوان در هر زمانی از روز مصرف کرد، اما بهتر است برای جلوگیری از فراموشی، هر روز در یک ساعت مشخص (مثلاً همراه صبحانه) مصرف شود.
- ارتباط با غذا: تاکید کنید که این دارو تداخل غذایی ندارد و میتوان آن را با معده خالی یا همراه با غذا میل کرد.
- فراموشی دوز: اگر بیمار یک نوبت را فراموش کرد، به محض یادآوری باید آن را مصرف کند. اما اگر زمان یادآوری نزدیک به نوبت بعدی است، نباید دوز فراموش شده را مصرف کند. به بیمار هشدار دهید که هرگز دو قرص را همزمان برای جبران دوز فراموش شده مصرف نکند.
۲. هوشیاری نسبت به علائم هشداردهنده (Red Flags)
- درد شدید شکمی: به بیمار آموزش دهید که در صورت بروز درد شدید و مداوم در ناحیه معده که ممکن است به کمر انتشار یابد (و گاهی با استفراغ همراه است)، دارو را قطع کرده و سریعاً به پزشک مراجعه کند. این میتواند نشانه التهاب لوزالمعده باشد.
- علائم افت قند خون: اگر بیمار همزمان از داروهای دیگر (مانند گلیبنکلامید یا انسولین) استفاده میکند، علائم افت قند خون شامل لرزش دست، عرق سرد، تپش قلب و گرسنگی شدید را به او یادآوری کنید و نحوه مدیریت آن (قانون ۱۵-۱۵) را آموزش دهید.
- مشکلات پوستی: به بیمار بگویید در صورت مشاهده تاولهای پوستی بزرگ یا زخمهای پوستی بدون علت مشخص، به پزشک اطلاع دهد (احتمال پمفیگوئید).
- درد مفاصل: اگر بیمار دچار درد شدید و ناگهانی مفاصل شد که با مسکنهای معمولی بهبود نیافت، باید احتمال عارضه دارویی را در نظر بگیرد و با پزشک مشورت کند.
۳. بارداری و برنامهریزی
- به بانوان در سنین باروری توصیه کنید که اگر قصد بارداری دارند یا باردار شدهاند، بلافاصله موضوع را به پزشک اطلاع دهند تا داروی جایگزین (معمولاً انسولین) تجویز شود.
توصیههای بالینی و کاربردی ویژه پزشک
این بخش شامل نکات تخصصی است که به تصمیمگیری بهتر پزشک در مدیریت بیمار کمک میکند:
۱. مزیت منحصربهفرد کلیوی
- مهمترین نکته بالینی لیناگلیپتین که آن را از سیتاگلیپتین، ساکساگلیپتین و آلوگلیپتین متمایز میکند، عدم نیاز به تنظیم دوز در نارسایی کلیوی است.
- کاربرد: شما میتوانید این دارو را با دوز ثابت ۵ میلیگرم برای تمامی بیماران، از نارسایی خفیف کلیه تا بیماران مرحله نهایی (ESRD) و حتی بیماران تحت همودیالیز تجویز کنید. نیاز به پایش کراتینین برای تنظیم دوز وجود ندارد (اگرچه پایش روتین دیابت ضروری است).
۲. مدیریت درمان ترکیبی
- کاهش دوز داروهای همراه: هنگام اضافه کردن لیناگلیپتین به رژیم بیماری که دوزهای بالای سولفونیلاوره (محرک ترشح انسولین) یا انسولین دریافت میکند، برای پیشگیری از هیپوگلیسمی، کاهش دوز داروی همزمان را مد نظر قرار دهید.
- عدم تاثیر بر وزن: به بیمارانی که نگران افزایش وزن هستند اطمینان دهید که این دارو از نظر وزنی خنثی است و برخلاف سولفونیلاورهها یا پیوقلیتازون باعث چاقی نمیشود.
۳. ملاحظات ایمنی قلبی-عروقی
- بر اساس مطالعه CARMELINA، لیناگلیپتین ریسک حوادث قلبی-عروقی (MACE) یا بستری به دلیل نارسایی قلبی را افزایش نمیدهد. این ویژگی آن را به گزینهای امنتر نسبت به ساکساگلیپتین در بیماران با سابقه نارسایی قلبی تبدیل میکند.
۴. پایشهای دورهای
- هموگلوبین A1c: اثربخشی دارو باید هر ۳ تا ۶ ماه با اندازهگیری HbA1c ارزیابی شود. اگر پس از ۳ ماه کاهش مناسب در قند خون مشاهده نشد، باید به فکر افزودن داروی دیگر یا تغییر کلاس دارویی بود.
- عملکرد کبد: اگرچه این دارو سمیت کبدی ندارد، اما در صورت بروز علائم نارسایی کبدی در بیمار، بررسی آنزیمها توصیه میشود.
۵. جایگاه در الگوریتم درمانی
- لیناگلیپتین برای بیمارانی که عدم تحمل گوارشی نسبت به متفورمین دارند، یا بیمارانی که به دلیل مشکلات کلیوی منع مصرف متفورمین و مهارکنندههای SGLT2 دارند، گزینهای ایدهآل است.
- این دارو برای بیماران سالمند و شکننده به دلیل ریسک پایین هیپوگلیسمی و عدم تداخلات دارویی پیچیده، انتخابی بسیار مناسب است.
۶. مدیریت جراحی و بستری
- در صورت بستری شدن بیمار در بیمارستان به دلیل بیماریهای حاد یا جراحیهای بزرگ، معمولاً توصیه میشود مصرف داروهای خوراکی دیابت از جمله لیناگلیپتین موقتاً قطع شده و کنترل قند با انسولین انجام شود. پس از پایدار شدن شرایط بیمار و شروع تغذیه خوراکی، میتوان دارو را مجدداً شروع کرد.
دکتر محسن صنیعی - داروساز، مدیر وب سایت دارویاب (1398/6/20)
سلام دیابت نوع ۲ دارم.روزی ۳ قرص متفورمین مصرف میکنم.اخیرا یک لیناگلیپتین۵ در روز اضافه شده و یک ماه بعد از شروع مصرف شب ها تا صبح در کف پا و بویژه پاشنه ها احساس مور مور و خارش دارم.چا و به چه دلیل است و ایا مربوط به همین قرص اخیر است؟سپاس از توجه و جواب شما.